Prison militaire du régime de Vichy de 1940 à 1943, elle devient à partir de janvier 1943 le symbole de la répression nazie dans la région lyonnaise.
10 000 prisonniers y furent détenus durant l’Occupation. Les enfants d’Izieu et leurs éducateurs, Jean Moulin, l’historien Marc Bloch, le professeur Gompel y furent internés avant d’être envoyés à la mort. A côté du bâtiment principal fut installée une « batraque aux Juifs ».
André Frossard, écrivain et rescapé de cette « barraque », a témoigné lors du procès Barbie de cette effroyable expérience : « On y vivait comme des morts en sursis ; c’est la barraque aux juifs qui fournissait les otages ; on était en attente d’exécution.(…) Etre juif à Montluc, ça voulait dire subir un régime plus dur que n’importe qui. Ils n’étaient même pas traités en ennemi ni comme une race inférieure, mais comme une espèce inférieure. (…) C’est cela le crime contre l’humanité. C’est tuer quelqu’un pour le seul motif de sa naissance et il faut que cette mise à mort soit précédée d’une tentative d’humiliation ». Lors de son arrestation, Klaus Barbie fut incarcéré pour sa première nuit à Lyon à la prison Montluc.
Aujourd’hui Mémorial National, ce lieu de mémoire est un lieu de transmission pour les générations futures.
